美國(guó)藥典USP1207[1]最早提出需對(duì)容器密封完整性檢查（CCIT），USP 1207系列指導(dǎo)原則對(duì)于包裝系統(tǒng)密封性相關(guān)研究和評(píng)價(jià)工作具有較高的借鑒意義。2020年12月21日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南（試行）》，其重點(diǎn)對(duì)注射劑包裝系統(tǒng)密封性檢查方法的選擇和驗(yàn)證進(jìn)行闡述，旨在促進(jìn)現(xiàn)階段化學(xué)藥品注射劑的研究和評(píng)價(jià)工作的開(kāi)展。國(guó)家藥典委員會(huì)在2022年發(fā)布了“關(guān)于征求《中國(guó)藥典》藥品包裝系統(tǒng)密封性研究指導(dǎo)原則意見(jiàn)的通知"，該指導(dǎo)原則用于規(guī)范和指導(dǎo)我國(guó)藥包材密封性完整性工作的開(kāi)展，為全面保證藥品質(zhì)量提供有效手段。
我國(guó)對(duì)容器密封性完整檢查的法規(guī)起步較晚，制藥企業(yè)通常會(huì)采用密封質(zhì)量測(cè)試和泄漏測(cè)試單一或結(jié)合的方式，來(lái)檢查包裝系統(tǒng)的密封完整性。其中包裝密封質(zhì)量檢測(cè)技術(shù)在USP1207.3[2]中有詳細(xì)的方法介紹與指導(dǎo)選擇，含扭矩測(cè)試、爆破測(cè)試、密封強(qiáng)度測(cè)試、殘余密封力（RSF）測(cè)試和超聲波選擇法。值得注意的是，滿足密封質(zhì)量要求的包裝可能仍然存在缺陷和泄漏，比如密封質(zhì)量滿足要求的西林瓶包裝系統(tǒng)可能因?yàn)槠可淼拇┛锥l(fā)生泄漏。
目前法規(guī)僅要求對(duì)熔封的產(chǎn)品（如玻璃或塑料安瓿等）需要100%的密封性檢測(cè)，由于包裝組合的復(fù)雜性，西林瓶包裝尚無(wú)統(tǒng)一成熟的在線CCIT方法，目前大都是實(shí)驗(yàn)室抽檢。
1. 檢查方法
目前常用的檢查法含包裝密封質(zhì)量檢測(cè)的三指法、扭力距法，殘余密封力（RSF）法，泄漏測(cè)試中的微生物挑戰(zhàn)法、真空衰減法和壓力衰減法。
目前，還有較多藥企采用傳統(tǒng)的“三指旋蓋法"檢查包裝系統(tǒng)的密封性，常用步驟為以下操作：取30瓶樣品，檢測(cè)鋁蓋封口嚴(yán)密度。其方法為一手按瓶，另一手的大拇指、實(shí)指、中指卡住瓶蓋的邊緣呈三角直力，向一方輕輕擰蓋，以擰不動(dòng)為合格。此法標(biāo)準(zhǔn)出處可參考《JB/T 20079—2006抗生素瓶液體灌裝壓塞機(jī)》[3]，但此標(biāo)準(zhǔn)并無(wú)關(guān)于三指法的具體操作描述，是藥企一種口口相傳、簡(jiǎn)易操作方法。
此法操作標(biāo)準(zhǔn)不明確，判斷結(jié)果無(wú)法通過(guò)數(shù)據(jù)呈現(xiàn)，感性判斷，是否合格會(huì)出現(xiàn)因人而異的情況，方法可靠性差。
1.2 扭力距法
藥品GMP指南提出“宜對(duì)軋蓋后產(chǎn)品進(jìn)行取樣，檢查產(chǎn)品密封完好性，如檢測(cè)鋁蓋的扭力距"，參考《JB/T20005.4－2013 玻璃輸液瓶軋蓋機(jī)》[4]對(duì)軋蓋質(zhì)量提出要求，軋蓋后扎口應(yīng)光滑無(wú)折皺，鎖緊扭力大于2 N·m，合格率大于99%。
實(shí)際上，將扭力距標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為一個(gè)定值是不科學(xué)的，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)使用的T形膠塞扭力距一般在1.13~2.82 N·m，甚至差的只有0.34 N·m。軋蓋的扭力距應(yīng)根據(jù)不同的包材組件與設(shè)備狀況由實(shí)際檢測(cè)考核確定。同時(shí)，扭力距儀在抓取鋁蓋/符合鋁蓋時(shí)會(huì)附加摩擦力，此摩擦力遠(yuǎn)大于“三指法"產(chǎn)生的。因此檢查扭力距時(shí)，“抓取"這個(gè)步驟已破壞原先的軋蓋后的密封情況，再使用扭力距檢測(cè)，軋蓋成品的合格率會(huì)下降，檢測(cè)結(jié)果的可靠性略低[5]。
扭力距法是對(duì)整個(gè)產(chǎn)品生命周期的一個(gè)有效密封的保證，為測(cè)試結(jié)果提供了數(shù)據(jù)支撐，降低了檢測(cè)人員個(gè)體差異導(dǎo)致的結(jié)果偏差，可作為三指法的替代方法，用于中間過(guò)程檢驗(yàn)使用。但扭力距不能作為包裝系統(tǒng)密封性的最終判斷結(jié)果，仍需CCIT用于最終產(chǎn)品密封性的確認(rèn)。
USP1207.3中提出，殘余密封力（RSF）測(cè)試法是測(cè)量西林瓶軋蓋后壓縮力的一種間接方法，適用于玻璃或塑料西林瓶，其有無(wú)破壞性的特點(diǎn)。RSF指的是西林瓶軋蓋后，膠塞對(duì)鋁蓋產(chǎn)生的應(yīng)力。應(yīng)力越大，說(shuō)明軋蓋越緊；應(yīng)力越小，說(shuō)明軋蓋越松。力值示意圖見(jiàn)圖1。
FDA2008年行業(yè)指南指出：殘余密封力可以用于穩(wěn)定性考察時(shí)在中期和末期替代無(wú)菌試驗(yàn)。RSF的數(shù)據(jù)有助于設(shè)置西林瓶軋蓋機(jī)參數(shù)，優(yōu)化軋蓋工藝，可以預(yù)測(cè)包裝潛在的泄漏，RSF和CCIT相關(guān)聯(lián)，共同確保整個(gè)產(chǎn)品生命周期的包裝系統(tǒng)的密封性，保障藥品的質(zhì)量與安全。是西林瓶包裝系統(tǒng)密封質(zhì)量檢測(cè)常用的檢測(cè)方法之一。
圖1 RSF測(cè)試應(yīng)力圖
1.4 微生物挑戰(zhàn)法（浸沒(méi)法）
研究表明，剛性包裝上直徑約為0.1μm的孔隙，液體泄漏的風(fēng)險(xiǎn)很小；而直徑約為0.3 μm的孔隙存在微生物侵入的風(fēng)險(xiǎn)。如方法靈敏度無(wú)法達(dá)到MALL或產(chǎn)品MALL不明確，需進(jìn)行方法與微生物侵入風(fēng)險(xiǎn)比較研究。
將待測(cè)樣品填充無(wú)菌促生長(zhǎng)的培養(yǎng)基，然后在微生物挑戰(zhàn)前進(jìn)行培養(yǎng)和目視檢查以確認(rèn)樣品無(wú)菌，將樣品按預(yù)定時(shí)間浸沒(méi)在一定濃度的菌懸液中，在浸沒(méi)過(guò)程中，樣品可以按預(yù)定的時(shí)間暴露到預(yù)定的真空，然后釋放真空，而包裝按預(yù)定時(shí)間保持浸沒(méi)在常壓下。然后將樣品放置在促生長(zhǎng)的條件中培養(yǎng)，通過(guò)目視檢查或其他方式檢查包裝內(nèi)容物是否有微生物生長(zhǎng)的證據(jù)。也可以將浸沒(méi)的待測(cè)樣品暴露到正壓條件，或多個(gè)真空/壓力循環(huán)條件待測(cè)樣品泄漏的證據(jù)是待測(cè)樣品中挑戰(zhàn)微生物的可見(jiàn)生長(zhǎng)。
對(duì)于激光打孔的5μm陽(yáng)性對(duì)照樣品，微生物可以100%侵入。對(duì)于微管植入的5μm陽(yáng)性樣品，微生物60%可侵入，10μm時(shí)，100%侵入。微生物挑戰(zhàn)法屬于概率性的有損測(cè)試方法，檢測(cè)周期一般需要數(shù)周，一般用于佐證定量測(cè)試方法，做對(duì)比研究使用。
1.5 真空衰減法
真空衰減法作為無(wú)損、快速、定量的測(cè)試方法，泄漏部位必須有氣體或液體存留。泄漏部位存在液體時(shí)，測(cè)試壓力需定于蒸汽壓。不適用于含顆粒的懸濁液、乳狀液及微頂空高粘度的液體，此類液體溶液堵塞泄漏通道。不適用于頂空氣體較少的包裝（如真空度＜1PA），因氣體較少，在測(cè)試時(shí)包裝內(nèi)無(wú)氣體流轉(zhuǎn)至測(cè)試腔而引起真空度變化，從而產(chǎn)生假陰性結(jié)果[8]。
圖2 真空衰減法示意圖
干燥空氣或惰性氣體壓力源連接到待測(cè)樣品中，待測(cè)樣品配備有內(nèi)部壓力監(jiān)控設(shè)備。待測(cè)樣品加壓到預(yù)定壓力，之后將壓力源和待測(cè)樣品隔離。按預(yù)定時(shí)間監(jiān)測(cè)壓力衰減,壓力衰減超過(guò)預(yù)先設(shè)定的閾值提示容器泄漏。壓力衰減法的泄漏部位必須有氣體存留。產(chǎn)品（尤其是液體或半固體）不得覆蓋潛在泄漏通道。其作為USP1207.2中的定量檢測(cè)方法之一，廣泛應(yīng)用于西林瓶包裝系統(tǒng)的泄漏檢測(cè)，尤其是凍干粉樣品檢測(cè)。檢出限級(jí)別>1.0 ~ 5.0 μm。
壓力衰減法與真空衰減法相結(jié)合，基本可以適用于制藥行業(yè)的西林瓶藥品包裝密封系統(tǒng)的樣品，滿足CCIT的檢測(cè)需求。壓力衰減法測(cè)試示意圖見(jiàn)圖3。
圖3 壓力衰減測(cè)試曲線圖
2.方法總結(jié)
總的來(lái)說(shuō)，我國(guó)的西林瓶包裝系統(tǒng)密封完整性檢查研究還處于初級(jí)階段。密封完整性的方法各有優(yōu)劣，需重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容物的形態(tài)來(lái)選擇合適的檢測(cè)方法，確保密封完整性檢查的順利通過(guò)。包裝密封質(zhì)量檢測(cè)（Seal Quality Test ）和包裝泄漏測(cè)試（Integrity Leak Test）共同確保整個(gè)產(chǎn)品生命周期的包裝系統(tǒng)密封性，結(jié)合使用可加強(qiáng)產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程控制。現(xiàn)針對(duì)以上提及的檢測(cè)方法的適用性及局限性做對(duì)比，見(jiàn)下表1。
[1] USP <1207> Package integrity evaluation-sterile products[S].2016.
[2] USP<1207.3> Package Seal Quality Test Technologies[S].2017.
[3] JB/T 20079—2006, 抗生素瓶液體灌裝壓塞機(jī)[S].2006.
[4] JB/T20005.4－2013, 玻璃輸液瓶軋蓋機(jī)[S].2013.
[5] 田耀華. 對(duì)玻璃瓶軋蓋密封性用扭力矩檢查方法的探討[J]. 機(jī)電信息, 2014(26): 18-20.
[6] 王冬偉, 張磊, 張祥龍, 錢承玉. 真空衰減法測(cè)試西林瓶藥品包裝的密封完整性[J].中國(guó)藥事, 2020, 34(05): 589-595.
[7] USP <1207.2> Package Integrity Leak Test Technologies[S].2017.
[8] 陳江, 王俊蘇, 關(guān)天橫等. 注射劑包裝密封完整性檢測(cè)技術(shù)研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥業(yè), 2021, 30(02): 5-11.
產(chǎn)品目錄
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